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今天，医药君给大家带来丁香园站友的一问一答，感谢

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问题一：

年12月22日，国家发布了关于公开征求《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》意见的通知，其中第十二条“对于氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等原则上不纳入一致性评价范围，但其灭菌工艺、滤器与包材选择（含相容性研究）等应符合相关技术要求”。

那么，氯化钾注射液、碳酸氢钠注射液、浓氯化钠注射液、葡萄糖酸钙注射液等品种能否也可以免于一致性评价呢？还是需要向CDE申请？

回答：一致性评价是免不了的，临床和BE部分可以免除。总局办公厅公开征求胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜意见（征求意见稿）的意见。

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问题二：

临床批原料药样品的生产工艺与IND申报的生产工艺差异较大，主要差异是比较靠前的生产步骤的工艺参数有调整，后处理方式有优化，整体上提高了收率和产品质量，这种情况下是否需要先对这些变更在制剂中进行评估，并报补充申请获批准后才能用于临床样品生产？

回答：所谓的I类，II类，III类变更，也就是minor，moderate，majorchanges一般来讲是针对上市后产品的变更。早期临床期间，个人觉得此种分类并不适用，因为在药物研发早期阶段（I-II期临床试验），药学部分本身就是一个动态的过程。早期临床期间的相关变更，最核心的问题应该是这种变更对临床试验的安全性是否带来影响。

DS工艺在临床期间发生变化，需要与原工艺进行对比研究（能出具可比性报告好）；观察CQAs是否发生变化，这些变化是否会传递至DP处；使用新/旧DS生产的DP是否有可比性。如果DPCQAs不发生变化，即使是较大程度的变更，也不需要通过补充申请等途径申报并获得监管部门的批准，在后续的年报或者DSUR中报告即可。Pivotalstudy产品的变更另说。

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问题三：

国内可以用两批制剂数据申报化药新药IND吗？如果可以，两批制剂的批量必须一致吗？如果必须三批，三批的批量必须一致吗？

回答：可以。但是关键数据，比如CQAs、稳定性等，需要多批次样品，如非临床研究用样品、GLP试验用样品、多批小试样品的数据支持。一般来说，最少应该有GLP试验样品，稳定性试验样品，临床试验用样品的数据来支持申报。当然，其中稳定性样本和/或临床试验用样品可做申报用。

两批或三批的批量不用必须一致。根据设备能力、临床试验样品所需量、稳定性研究样品用量以及初步稳定性试验结果等，可做适当调整。

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问题四：

抗肿瘤药临床试验为无缝设计，给药周期1年以上。长毒只完成两个种属4周的研究，申报IND是否有风险？或需要多久的长毒才能匹配？

回答：早期临床试验，2种属4w长毒足够。用以支持后期临床试验（如III期）的15w,27w长毒，视具体的临床试验方案周期和适应症进行。

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问题五：

FDA为什么存在如下两种审评途径？BiosimilarityorInterchangeabilityEvaluations有啥区别？

回答：interchangeableprodut是包含在biosimilarproduct里的，是包含与被包含的关系。

interchange除了要证明biosimilar外，还要提供额外的临床试验信息，比如交替使用biosimilar和referenceproduct不会对患者的安全性和有效性产生影响。目前尚没有interchangeproduct被批准。

另外，如果是interchangeproduct，患者可以在任何时间随意从referenceproduct转到interchangeproduct上来而无需医生处方，biosimilar就不行。

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问题六：

如果起始原料或中间体本身就含有警示结构，还有没有必要再研究其中的基因毒性杂质？

回答：个人觉得还是需要研究的，起始原料或中间体中含有警示结构比较常见，只是工艺需要而已，至于研究到什么程度那需要根据自己对于审评的经验评估了，当然需要在保证安全性的前提。现实我遇到的案例是，继续研究，如果有充分证据是，按照1-2类控制。如果没有充分证据，那就按照5类控制。

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